课堂笔记 | 生产是生物药从研发到上市的坚实桥梁

三月上海，莺飞草长。“药物研发的科学管理能力培养项目”首期班迎来新学期，同学们重返亦弘课堂，继续“药物研发的科学管理”的追梦之旅。新年第一课之模块四“创新生物药的研发与管理”已于3月19日上海顺利结课，课程系统梳理了创新生物药的研发流程、管理与决策要点，全面讲授创新生物药从靶点到临床申报的全过程。通过老师们的引导启发与同学们的交流互动，大家对创新生物药研发的全过程、技术要点与风险控制等方面有了更加深入地认识，既巩固了自己工作中所学，也更好地串起了继往碎片化的知识，并引发了新的思考。

课程结束后，同学们进行了认真地复习与梳理，本次为大家分享的是关于生物药生产方面的思考。

▲撰稿：谢榕刚，董事总经理

上海正心谷实业有限公司

药物研发的科学管理专业能力培养项目首期学员

非常幸运能在亦弘大家庭学习，年后的第一次课就迎来了期待已久的“创新生物药的研发与管理”课程。通过亦弘老师们精心的备课、深入浅出的讲解，并结合多个实际案例进行实战剖析，受益良多。

宏观把握 微观了解

课程首先是李竞老师从非常基础的逻辑对生物药领域进行综述开篇，不仅讲解知识，更重要的是讲解背后的逻辑，让我这个门外汉更好地理解了生物药的特点。周伟昌老师从CMC角度进行讲授，董健老师特别结合了个人生产实践中碰到的多个实际案例，向大家详尽说明生物药在生产过程当中应当注意的问题。王俊老师介绍了目前热门领域抗体偶联药物（ADC）的研发策略，黄岗老师讲述了生物药的分析策略和难点。冀群升老师系统地介绍了创新生物药的动物体内药效研究。施婧老师则非常细致地向大家讲授了生物类新药的药代／药效动力学，特别是对免疫原性的讲授尤为精彩，按同学们的话说是“干货”超多。金毅老师系统地讲解了生物药的非临床安全性评价。最后，医药投资届的“男神”朱忠远老师结合项目实际案例，讲解了如何从团队、市场分析、法规、临床数据等全方位对新药企业进行评估。整个课程不仅全面而且有深度，值得不断回味学习。

以下是个人从生物药的生产角度做了学习笔记并记录下自己浅显的理解。

生物药生产的特点

生物药生产最重要的特点之一是由活体细胞生产，生产不可控的因素很多，小试工艺和放大生产工艺的衔接并非简单线性；生产过程会有病毒污染的风险，给生物药企业在生产质量与批次生产稳定性的控制带来了很大的挑战。另外，不同于小分子药物，生物药的三维蛋白结构更为复杂，结构的不同也会造成药物在体内的安全和疗效不同，比如单抗药物的糖基化结构的不同会影响药物在临床的表现。生物类似药，而不称为生物仿制药，原因在于很难做到真正的一致性，如何界定生物类似药，要像到什么程度是很有挑战的，可以看到世界各个主要监管机构对生物类似药的看法也各不相同。

由于生物药生产的复杂性，Quality by Design的理念非常重要。从研发时就要考虑工艺是可放大生产的，不仅是工艺的开发、工艺的控制策略、工艺的稳定性，可靠的物料供应商选择、质量标准分析体系、设备工程、法规要求、制剂的环境等都是生产要考虑的。最后，企业生产的问题往往出现在公司文化和管理上，“修合虽无人见，存心自有天知”的质量文化需要渗透到从管理层到一线人员的骨髓里。

生物药生产设施的考量

单抗药物的生产设施主要有三类，优缺点如下：

（1）基于不锈钢系统的生产设施：设备加工比较复杂，需要强大的自控系统，固定资产投资大，厂房用地面积大，更换产品工作量极大;建设周期长，一般需要3年，但是单批生产规模大，长期运行成本有优势；

（2）基于一次性（Disposable）系统的生产设施：好处在于初始投入比不锈钢系统的要低，设备采购周期短，更换产品比较简单，适合一个厂房为多个产品服务;建设周期短，一般需要2年，但单批生产规模较小，后期批次生产的耗材成本高，反应袋对药物的影响需要仔细评估；

（3）基于混合型的单抗药物生产设施：把不锈钢系统和一次性生产设备结合使用，可以灵活的调整单批生产规模，但对厂家的工艺开发能力要求很高，同时要获得监管部门的认可。建设周期一般需要2-3年。

对企业而言，选择哪种生产设施需要慎重考虑。如果有重磅药物品种且药品生命周期预计很长，那么可能更适合用不锈钢系统生产。而像生物药CMO公司，由于客户多样化，可能更适合用一次性系统的生产设施，更方便产品的变更（change over）和清洁验证（cleaning validation）。另外，随着未来抗体表达量的不断升高，比如五年前国内一般抗体表达量在1g/L，现在可以做到5g/L以上，这意味着在表达量高的时候选择2000L生产线比表达量低的时候用10000L生产线要有优势得多，同时采取scale out（5*2000L）而不是scale up（1*10000L）的生产策略也会降低放大生产的难度。因此，生物药的生产工艺水平高低对企业选择什么样的生产设施也有着重要影响。

自建生产的挑战

对于生物创新药企业，自建生产将会是个极大的挑战，考虑如下：

• 从资金角度：生物药生产需要大额的资本投入，一般需要5亿元以上。因此，如果自建生产生物创新药企业需要大额多轮的股权融资，这可能会大幅稀释管理层股权。而对风险投资者来说，如此大笔资金的投入在固定资产，对资金的投入产出效率也会慎重考量；

• 从时间角度：药企在报IND前就需要考虑是否自建，否则生产关键临床样品的时间可能会赶不上临床进度，鉴于药物在临床开发的高风险性，企业家是否敢在药物开发早期就下决心投入生产也是很重要的；

• 从监管角度：对企业生产过程的监管难度非常高。政府也不希望有众多的小型药厂，政府希望避免重复投资、低效运转，减少对土地资源和环境保护方面的压力，药厂众多也会提高监管的难度。随着国内MAH制度的施行，可以大大节约生物创新药企业在固定资产上的投资，而把精力和资源专注于新药研发上；

• 从市场角度：未来药物治疗的趋势是更精准，受众人群更小众但疗效安全性更佳，疾病种类更细分。而且市场竞争也更为激烈，同一个靶点药物都有很多家公司同时在跟进开发，市场规模会被更多的切分。因此，真正意义上的重磅药物只占市场的10%－20%左右，大部分都会是小型或中型药物，大额资金投入自建生产线，最终从市场角度能否收回投资成本是需要考虑的；

• 从专业分工效率角度：生产环节可能会让生物创新药研发企业花很多精力和资源做不擅长的事情，生物创新药企业的核心价值在IP，擅长之处在研发，而不在生产。

结 语

因此，未来国内生物创新药企业与大型药企合作生产销售，或者委托专业的生物药CMO公司生产是个趋势，产业链分工将会越来越细分。在资金、临床和营销能力优势大、抗风险能力强的大型药企，在后端竞争优势愈加明显；而对于生物创新药企业，更灵活高效的研发机制、极强的创新能力将是竞争优势的展现，可以与大型药企形成很好的互补。

敬请持续关注亦弘商学院“药物研发的科学管理”的精彩课堂！

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